伊马替尼血药浓度检测研究进展

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所属分类:鲷鱼杂谈

胃肠道间质瘤是胃肠系统中最常见的间充质肿瘤,不同国家地区、不同发病位置的发病率各有不同。目前,手术仍是胃肠道间质瘤患者的首选治疗方案,完全切除的患者生存时间明显高于未完全切除的患者,伊马替尼是一种酪氨酸酶抑制剂,可以很好的抑制c-Kit的活性,其作为靶向药物应用于胃肠道间质瘤患者的临床治疗,对于完全切除的中高危患者以及不可切除、复发转移或晚期的胃肠道间质瘤患者,取得了令人瞩目的成就。临床实践中发现,血清药物浓度的测定对转移、复发和不能切除的胃肠道间质瘤患者具有重要的临床意义。相关研究表明新辅助甲磺酸伊马替尼可降低疾病复发和死亡的风险,伊马替尼血浆浓度对胃肠道间质瘤患者具有较大的临床影响。

上海交通大学医学院附属仁济医院杨琳希, 汪明教授等人研究表明 伊马替尼血药浓度监测应始终贯穿于接受伊马替尼治疗的胃肠道间质瘤患者全程化管理中,尤其定期监测药物剂量较低、伴有腹泻、晚期以及高龄患者并制定相应对策,能为其带来较好的治疗效益。

该研究采用回顾性病例系列研究方法。病例入组标准:(1)经术后病理或穿刺病理证实胃肠道间质瘤并接受伊马替尼维持治疗者;(2)已连续相同方式服用相同剂量伊马替尼至少4周(达到稳态血药浓度)。排除服用伊马替尼仿制药者、合并严重脏器功能不全者以及服用伊马替尼同时服用已知显著影响伊马替尼药代动力学相关药物者。2018年8月至2019年5月期间就诊于上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠道间质瘤诊疗中心的185例患者纳入研究,男性114例,女性71例;中位年龄60(30~89)岁;晚期患者63例。术前治疗或术后辅助治疗患者均一次口服伊马替尼 400 mg/d,KIT外显子9突变的患者及伊马替尼 400 mg/d治疗期间疾病进展者一次口服伊马替尼 600 mg/d;如患者服药期间患者出现骨髓抑制等不良反应,则减量或分两次服用。采集外周静脉血(采集时间为:一次服药者为末次服药后22~24 h,两次服药者为每天第一次服药前2 h内),运用高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)检测患者的伊马替尼血药浓度。伊马替尼血药浓度监测结果与临床数据相关性分析使用直线回归分析。

结果显示,185例患者共采集241份稳态伊马替尼药物谷浓度血样。分析结果显示,服药剂量为300 mg/d和400 mg/d的患者,伊马替尼血药浓度分别为(942.4±433.5)μg/L和(1340.0±500.1)μg/L(t=6.317,P60岁者的伊马替尼药物浓度高于年龄≤60岁者[(1 461.0±595.3)μg/L比(1 240.0±380.9)μg/L,t=2.528,P=0.013];且伴有腹泻的患者其伊马替尼药物浓度显著低于无腹泻者[(745.8±249.6)μg/L比(1 382.0±486.9)μg/L,t=6.794,P0.05)。直线回归分析结果显示,在伊马替尼服药剂量为300 mg/d和400 mg/d的患者中,体质量(P=0.004和P=0.019)、体质指数(P=0.016和P=0.042)、体表面积(P=0.007和P=0.028)均与伊马替尼血药浓度呈负相关。

四川大学华西医院尹源、向瑾教授等人研究亦表明类似观点。其研究表明,,在常规门诊治疗过程中,伊马替尼血药浓度在不同胃肠道间质瘤患者中存在很大的变异,既有血药浓度不足,也有血药浓度过高导致不良反应的情况,合理的血药浓度监测策略以及基于监测的个体化药物治疗方案可能使患者获益。

该研究回顾性收集四川大学华西医院胃肠外科2010~2016年期间接受伊马替尼治疗的42例胃肠道间质瘤患者的药浓度及临床病理资料血伊短鲷,总结常规门诊治疗的胃肠道间质瘤患者的血药浓度分布特点,探讨不同伊马替尼剂量对血药浓度的影响,并分析血药浓度与临床疗效间的关系。

结果显示,42例胃肠道间质瘤患者血药浓度为199~7435 pg/L,平均为1 757pg/L;有10例患者存在药浓度不足,稳定血药浓度水平低于1000pg/L(低血药浓度)。有18例患者因无法耐受400mg/d的标准剂量而减量至300mg/d,低剂量(300mg/d)治疗患者的血药浓度较标准剂量(400 mg/d)治疗患者略降低(P=0.222),但低剂量治疗患者和标准剂量治疗患者的低血药浓度的发生率比较差异并无统计学意义(P=0.347)。Cox分析结果显示,低血药浓度患者(低于1000g/L)与高血药浓度患者(高于1000 pg/L)的疾病进展时间比较差异无统计学意义[HR=0.171;95%可信区间:(0.106,12.990);P=0.898]。

相关伊马替尼血药浓度研究表明,在伊马替尼的药代动力学与治疗应答关系的研究中,药物浓度-时间曲线面积(AUC)可以直接测量或者作为结合AGP的总药物浓度的校正,因此较高的AUC可作为胃肠道间质瘤患者治疗反应的重要预测因子。伊马替尼AUC、峰值(Cmax)和谷值(Cmin)相互联系,其中治疗反应相关性是基于伊马替尼Cmin水平,与伊马替尼Cmax比较,Cmin随时间的变化较小,且伊马替尼Cmin值比AUC更容易监测。DemetriGD等研究中,按处于稳定状态(第29天)的伊马替尼Cmin水平(分成四分位数)来划分患者,其结果显示,伊马替尼的Cmin值高于最低四分位数阈值1100 ng/mL的患者,具有较高的客观反应率,疾病得到有效的控制,临床获益增加。这说明胃肠道间质瘤患者的血浆伊马替尼浓度如果低于1100ng/ml,临床疗效降低,疾病很快进展,增加剂量可能提高伊马替尼的血药浓度,改善疗效。

伊马替尼的治疗效果与接受伊马替尼治疗的胃肠道间质瘤患者的血清药物浓度水平紧密相关血伊短鲷,不同胃肠道间质瘤危险度的患者可能需要不同的血清药物浓度,通过对伊马替尼血药浓度的监测可以提高胃肠道间质瘤患者的依从性,从而改善患者的预后,对胃肠道间质瘤患者的治疗具有积极作用。对于胃肠道间质瘤患者来说,找到最大疗效而最小毒副反应的血药浓度只是时间问题。因此,伊马替尼血药浓度在指导胃肠道间质瘤患者的治疗和预后中发挥着越来越重要的作用。

参考文献:

杨琳希,汪明,徐润灏,等.伊马替尼血药浓度监测在胃肠间质瘤患者全程化管理中的应用探索[J].中华胃肠外科杂志,2019,22(9):841-847.

尹源,向瑾,沈朝勇,等.胃肠间质瘤患者伊马替尼血药浓度的监测及意义.中国普外基础与临床杂志,2017,24(2):158-162.

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